Počítačem podporované projektování léčiv

Sylabus

Místa účinku léčiv. Struktura proteinů, struktura nukleových kyselin. Význam jednotlivých aminokyselin pro terciární strukturu proteinu a pro katalýzu biochemických reakcí.

In silico predikce 3D struktury proteinů. Homologní modely a možnosti jejich využití. Vytváření homologního modelu, automatizované webové služby pro tvorbu homologních modelů. Kritické hodnocení kvality homologního modelu. (Ramachandran plot).

Racionální přístupy k návrhu a vývoji nových léčiv. Kombinatoriální knihovny. Chemické informační systémy a databáze. Biologické informační systémy a databáze. Krystalografické databáze. Kritické posuzování kvality 3D struktury proteinů. Získávání dat z veřejně dostupných zdrojů (data mining).

Význam fyzikálně-chemických vlastností pro účinek léčiv. Metody in silico predikce fyzikálně-chemických vlastností sloučenin. In silico predikce farmakokinetických parametrů, metabolismu a toxicity sloučenin.

Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR) a vztahů struktura - fyzikálně-chemické vlastnosti (QSPR).

Interakce léčivo-receptor, mezimolekulové sily, vodíkové vazby.

Experimentální metody sledování interakce léčivo – receptor. Rentgenová krystalografická analýza, NMR experimenty, využití radioligandů, isotermická titrační kalorimetrie, změna teploty tání proteinu (thermal shift assay).

In silico metody sledování interakce léčivo – receptor. Molekulární docking. Molekulární dynamika.

Přehled metod molekulárního dockingu. Rigid docking, flexible docking. Vyhledávací funkce, algoritmus pro hledání konformerů, skórovací funkce. Přehled běžných programů pro molekulární docking a srovnání jejich funkcí. Volně dostupné programy (AutoDock Vina, DOCK), komerčně dostupné programy, online dokovací služby (servery).

Kritické hodnocení výsledků molekulárního dockingu. Speciální využití molekulárního dockingu – virtuální screening (HTVS), modifikace ligandu (ligand growth).

Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (Structure-based drug design).

Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (Ligand-based drug design). QSAR. Farmakoforové modely. 3D-QSAR.

Anotace

Cílem předmětu je seznámit studenty se základními metodami počítačem podporovaného vývoje léčiv (Computer Aided Drug Design, CADD). Metody CADD jsou dnes rutinně využívány k racionálnímu návrhu nových biologicky aktivních molekul (léčiv).

Studenti se seznámí se základními teoretickými principy modelování malých molekul (léčivo), biologických struktur (receptor) a jejich vzájemných interakcí. Důraz bude kladen na praktickou aplikaci těchto metod.

Cílem předmětu je základní orientace studentů v metodách CADD a pochopení jejich principů a možností využití. Po absolvování předmětu by student měl být schopen samostatně vypracovat jednoduchý projekt CADD.

Témata: Místa účinku léčiv, Struktura proteinů, Informační systémy a databáze, In silico predikce fyzikálně-chemických vlastností, Interakce léčivo-receptor, Experimentální metody sledování interakce léčivo - receptor, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (structure-based drug design), Molekulární docking. Molekulární dynamika, Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (ligand-based drug design), Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR), Farmakoforové modely.