Sepse byla zprvu chápána jako nemoc způsobená invazivní bakteriální infekcí spojenou se zaplavením organizmu bakteriálními zplodinami (otrava krve). Schottmüllerova definice položila důraz na existenci ložiska jako zdroje invadujících bakterií.
Další výzkumy vedly k objevu cytokinové kaskády a k poznání, že projevy sepse jsou indukovány našimi vlastními endogenními mediátory. Příčinu selhávání různých orgánů při sepsi lze vysvětlit jednak poruchami hemodynamiky, které mají původ ve změněné funkci kapilárního řečiště, ale současně i komplexní přestavbou metabolizmu.
Pro vysvětlení metabolických změn byla postulována teorie hibernace tkání; podle alternativní teorie vznikají metabolické změny v důsledku útlumu funkce mitochondrií, který se vyvíjí jako součást komplexní protibakteriální odpovědi. V článku jsou popsány jednotlivé definice sepse od poloviny 19. století po současnost.