Význam farmakogenetiky a lékových interakcí v léčbě přímými perorálními antikoagulancii

Abstrakt

Nežádoucí účinky léčiv jsou nejčastější iatrogenní příčinou poškození pacienta. Lékové a potravinové interakce se pak podílejí na tomto fenoménu největší měrou.

S největším rizikem závažných interakcí se setkáváme u léčiv ovlivňujících životně důležité pochody a současně majících úzké terapeutické okno. Právě takovéto vlastnosti charakterizují antikoagulancia.

Při jejich nízké aktivitě hrozí trombotická komplikace, při vysoké naopak krvácení. Tento přehled se věnuje farmakogenetickým vlivům a lékovým interakcím přímých perorálních antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC).

Z lékových interakcí na podkladě farmakodynamického účinku jsou nejvýznamnější interakce s léky zvyšujícími antitrombotický účinek (tj. s ostatními antitrombotiky) či s léky poškozujícími sliznici trávicího traktu či jiných orgánů (tj. zejména s nesteroidními antiflogistiky). Tento typ interakcí je všeobecně znám.

Naopak neočekávanými a často podceňovanými jsou interakce ovlivňující osud DOAC v organismu, tedy interakce farmakokinetické. Z velkých registračních studií přímých antikoagulancií (RELY a ENGAGE), kdy byly užity dvě dávky a sledována populační farmakokinetika, vyplývá, že zvýšení koncentrace či expozice o několik málo desítek procent se projeví ve zhruba stejném zvýšení rizika krvácení.

Obdobně snížení koncentrace, resp. expozice sníží antitrombotický účinek. Platí vztah mezi dávkou a účinností, resp. bezpečností.

Absorpce dabigatran etexilátu je aktivně omezena eliminační pumpou glykoproteinem P (P-gp). Navíc ke vstřebávání dochází jen v kyselém prostředí.

Aplikace v kardiologii nejčastěji užívaných inhibitorů P-gp - verapamilu či amiodaronu - zvýší expozici dabigatranu o 60-70 %. Naopak komedikace s inhibitory protonové pumpy (IPP) sníží koncentraci dabigatranu na polovinu.

S lékovými interakcemi na úrovni P-gp (či izoenzymu CYP3A4) se setkáváme u všech xabanů, jejich význam je srovnatelný s efektem u dabigatranu. Na druhé straně absorpce xabanů není omezena IPP.

Obdobně induktory P-gp snižují expozici všem DOAC, dabigatranu i xabanům. Lékové interakce na úrovni středně silných inhibitorů P-gp (ev.

CYP3A4) mohou dosáhnout významu při spolupůsobení dalšího faktoru měnícího expozici, zejména při snížení renálních funkcí, při nízké hmotnosti, při působení více inhibitorů současně nebo vlivem farmakogenetických rozdílů.