10. srpna 1519 se flotila pěti lodí pod Magalhaesovým vedením mohla vydat na cestu. Se zásobami na dvouleté putování a s výhledem na tučnou odměnu v případě úspěšného návratu čítala posádka 265 mužů různých národností. Úspěšná, avšak strastipln á cesta se protáhla na tři roky.
Vedla Atlantikem, Magalhaesovým průlivem na jižním cípu Ameriky do Tichého oceánu, Guam, Filipiny, Moluky, Indický oceán a kolem západního pobřeží Afriky nazpět do španělského Sanlúcaru, kam doplula jediná loď 6. září 1522. V šarvátce s domorodci na ostrově Mactan byl 27. 4. 1521 Magalhaes zabit.
Domů se pod velením kapitána Elcana vrátilo jen 18 členů posádky. V průběhu výpravy zahynulo 234 členů posádek, nejvíce na kurděje, nedostatečnou výživu a konflikty s domorodými obyvateli.
Náklad 26 tun cenného hřebíčku, který výprava dovezla, však náklady zaplatil. Význam Magalhaesovy cesta je dnes někdy přirovnáván k tak velikému