10. srpna 1519 se flotila pěti lodí pod Magalhaesovým vedením mohla vydat na cestu. Se zásobami na dvouleté putování a s výhledem na tučnou odměnu v případě úspěšného návratu čítala posádka 265 mužů různých národností. Úspěšná, avšak strastiplná cesta se protáhla na tři roky.
Vedla Atlantikem, Magalhaesovým průlivem na jižním cípu Ameriky do Tichého oceánu, Guam, Filipiny, Moluky, Indický oceán a kolem západního pobřeží Afriky nazpět do španělského Sanlúcaru, kam doplula jediná loď 6. září 1522. V šarvátce s domorodci na ostrově Mactan byl 27. 4. 1521 Magalhaes zabit.
Domů se pod velením kapitána Elcana vrátilo jen 18 členů posádky. V průběhu výpravy zahynulo 234 členů posádek, nejvíce na kurděje, nedostatečnou výživu a konflikty s domorodými obyvateli.
Náklad 26 tun cenného hřebíčku, který výprava dovezla, však náklady zaplatil. Význam Magalhaesovy cesta je dnes někdy přirovnáván k tak velikému