Diferenciální diagnostika autoimunitních onemocnění CNS se zjednodušuje díky stanovení protil átek proti akvaporinu-4 (AQP4-IgG) nebo myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG-IgG). Tyto protilátky jsou asociovány s neuromyelitis optica a onemocněním jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorders; NMOSD), respektive MOG encefalomyelitidou, a mohou potvrdit zvažovanou diagnózu. Často uvažujeme o diagnóze NMOSD na základě klinického obrazu, jako např. u těžkých optických neuritid a/nebo transverzálních míšních lézí.
Složitější může být diferenciální diagnostika u parciálních míšních syndromů, kmenové symptomatiky nebo optické neuritidy s rychlou odpovědí na terapii kortikosteroidy. Tam nás mohou ke správné diagnóze spíše navést nálezy na MR a případně absence oligoklonálních pásů v likvoru.
V diferenciální diagnostice nejčastěji zvažujeme RS, vaskulární léze a neoplazie.