Bolest patří k nejvíce obtěžujícím symptomům nemocných s RS, nejčastěji jde o chronickou centrální neuropatickou bolest. Jako taková nejlépe reaguje na léčbu antikonvulzivními gabanoidy, tricyklickými antidepresivy. Často je však torpidní a je nutné použít léčiva druhé či třet í linie.
Do této kategorie patří i nyní populární kanabinoidy. V managementu léčby bolesti je nutný komplexní přístup, včetně fyzio a psychoterapie.
Další příčinou je neuromuskulární etiologie bolesti při změněných pohybových stereotypech. Vyskytují se i časté bolesti hlavy primárního typu, migrény a tenzní cefalea.