Abstrakt
Aminokyselinová sekvence oxytocinu, identifikovaná již v roce 1906 jako uterotonická složka neurohypofysálních extraktů, byla založena v roce 1953 Vincentem du Vigneaudem v New Yorku a Hansem Tuppym ve Vídni. Jeho struktura byla ověřena totální syntézou rok poté v laboratoři du Vigneaud.
V následujíc ích letech zjednodušené syntetické strategie vypracované v řadě laboratoří po celém světě umožnily strukturální modifikace jednotlivých míst v peptidovém řetězci s cílem podrobně objasnit jejich vliv na farmakologické vlastnosti oxytocinu. Tyto peptidové analogy často otevřely cestu novým, klinicky užitečným lékům.
Výzkum vasopressinu, dalšího hlavního peptidového hormonu zadní hypofýzy, prošel podobným vývojem. Mezi první, kdo vyvinul flexibilnější alternativu k du Vigneaud protokolu, byla skupina peptidů v Ústavu organické chemie a biochemie Československé akademie věd (UOCHB) v Praze, předsedal Josef Rudinger.
Jeho výzkumné aktivity byly široce podporovány - někdy dokonce umožněny - ředitelem Ústavu Františka Šorma. To otevřelo cestu k snadnější syntéze analogů oxytocinu.
Strategie designu v Praze byla zaměřena na analogy oxytocinu se zvýšenou metabolickou stabilitou (prodloužení poločasu in vivo) a na analogy působící jako inhibitory uterotonické / galaktobolické odpovědi. V prvním případě strategie designu vycházela ze studií enzymatické stability oxytocinu, provedených v biochemických laboratořích na UOCHB nebo popsaných v dřívějších sděleních.
Chování reakce na dávku a čas-odpověď u analogů, ve kterých byla potenciální místa enzymatických útoků nahrazena rezistentními sekvencemi, a modifikované peptidy zkoumané v řadě in situ a / nebo ex vivo farmakologických experimentů. Obzvláště zajímavé byly analogy, ve kterých jeden nebo oba atomy síry v -S-S-můstku byly nahrazeny methylenovou skupinou (-CH2-), takzvanými karba-analogy.
Jednotlivé analogy této řady vykazovaly v různé míře biologické aktivity oxytocinu, ale ne prodlužování jejich odpovědí ve farmakologických modelech nebo ve fyziologické clearanci. Analógy karba tak nejprve zaprvé uvádějí, že integrita disulfidového můstku není nutnou podmínkou aktivity oxytocinu (nebo vasopresinu), a za druhé, že -S-S můstek není místem určujícím rychlost inaktivace neurohypofysálního hormonu in vivo.
Ve snaze prodloužit účinek oxytocinu byla jeho N-alfa-skupina acylována další aminokyselinou nebo krátkým peptidem, v očekávání, že by tyto analogy fungovaly jako prohormony: štěpení dalšího substituentu tkáňovými aminopeptidázami by produkovalo in vivo " volný "oxytocin (z terapeutického hlediska by analogy fungovaly jako oxytocinové depoty). Řada in vivo experimentů ověřila tento "hormonogenní" model a přinesla některé klinicky zajímavé látky; některé z nich se dosud používají. V posledně uvedeném případě hledání strukturálních modifikací potenciálně vedoucích k antagonismu přineslo některé nové antagonisty, ale zejména přispělo k představě neustálé změny z "plného" agonismu prostřednictvím částečného agonismu k antagonismu v závislosti na tkáňových podmínkách.
Takové změny by mohlo být dosaženo pro uterotonickou odpověď několika analogů změnou koncentrací vápníku a hořčíku v tkáňovém médiu. Myšlenky vzniklé Rudingerovou skupinou přinesly několik klinicky užitečných peptidů, jako je Carbetocin, Atosiban, Glypressin, Terlipressin.
Velmi úspěšný byl pražský vasopresinový analog dDAVP (Desmopressin) licencovaný švédskou farmaceutickou společností Ferring Lakemedel AB. Josef Rudinger opustil Československo v roce 1968 a stal se profesorem molekulární biologie na Švýcarském federálním technologickém institutu (ETH).
V roce 1975 zemřel, 51 let.