Abstrakt
Úvod: Cílem prezentace je představit longitudinálně dle mezinárodního harmonizovaného protokolu sledovanou kohortu pacientů s Friedreichovou ataxií (FA) v České republice jako přípravu na aplikaci omaveloxolonu (obchodní název Skyclarys), prvního léku na tuto chorobu. Lék byl již schválen k použití u FA v USA, v současné době probíhá schvalování v rámci EU.
Friedreichova ataxie (FA) je nejčastější autozom álně recesivní hereditární ataxie způsobená mutací v genu FXN (což vede ke snížení hladiny frataxinu a mitochondriální dysfunkci), charakterizovaná ataxií, syndromem zadních provazců, senzorickými poruchami, skoliózou, kardiomyopatií a dalšími symptomy. Omaveloxolon patří do nové třídy léčiv nazývaných modulátory Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) zpomalující progresi onemocnění u pacientů s FA.
Prezentujeme originální výsledky výzkumných projektů zaměřených na studium perspektivních biomarkerů FA. Metodika: V Centru hereditárních ataxií ve FN v Motole, jediném centru se zaměřením na hereditární ataxie v ČR registrovaném v European Reference Network for Rare Neurological Diseases (ERN-RND), průběžně vyšetřujeme od 8/2021 klinickým protokolem Evropského konsorcia pro translační studie Friedreichovy ataxie (EFACTS) kohortu pacientů s geneticky potvrzenou FA, výsledky jsou zadávány do EFACTS registru.
Od 8/2021 do 8/2023 bylo vyšetřeno 42 pacientů v čase T0, 40 pacientů v čase T1 a 23 pacientů v čase T2. Vzorky krve pro genetické testy byly odebírány v čase T0 a délky expanzí byly analyzovány u 39 pacientů v laboratoři EFACTS v Miláně.
U pacientů byly změřeny hladiny lehkých řetězců neurofilament (NFL, metoda Elisa), která jsou perspektivním a nyní intenzivně studovaným biomarkerem neurodegenerativních procesů, dále u 28 pacientů a 17 zdravých kontrol byly změřeny funkce mitochondriálních enzymů (aktivity komplexů dýchacího řetězce v rámci OXPHOS systému v izolovaných v trombocytech - komplex I NQR, komplex II SQR, komplex IV COX, metoda spektrofotometrie). Výsledky a závěry: Mezi srpnem 2021 a srpnem 2023 jsme zařadili do registru EFACTS 42 pacientů (z toho v T0 6 pod 18 let; 1 zemřel; 1 ze Slovenska).
Průměrný věk pacientů s FA v čase T0 byl 34 let (7-72; N=42), muži a ženy v poměru 23/19 (N=42). Jeden pacient je složený heterozygot s bodovou mutací a expanzí GAA s mírně odlišným fenotypem, ostatní pacienti měli průměrné délky expanzí GAA1/GAA2 = 638/886 (90-1160/150-1330, N=39).
Průměrný věk nástupu onemocnění byl 12,8 let (1-50 let), v době nástupu onemocnění jsme detekovali instabilitu a pády u 28 pacientů, skoliózu u 19 pacientů, kardiomyopatii u 4 pacientů, 3 pacienti měli jiné obtíže (tremor, jemná motorika). Prezentaci ilustrujeme videodokumentací typických i atypických pacientů.
Data ukazují rozdíly v hladinách NFL mezi pacienty s FA a zdravými kontrolami (t-stat=2.6, p=0.01), z předběžných výsledků jsou vyšší hladiny NFL patrny v raných stádiích onemocnění a klesají s progresí FA měřenou sedmibodovým indexem závažnosti (R2=0.13, p=0.001) i s délkou trvání onemocnění (R2=0.17; p<0.001), při srovnání NFL a věku při odběru mezi pacienty a zdravými kontrolami byla pozorována inverzní korelace - u pacientů hladiny s věkem klesají (R2=0.25, p<0.001) a u kontrol hladiny NFL s věkem rostou (R2=0.16; p<0.05). Detekovali jsme nižší aktivity komplexu I, II a IV v rámci OXPHOS systému oproti zdravým kontrolám (NQR t-stat=-2.37, p<0.01; SQR t-stat=-5.06, p<0.001; COX t-stat=-4.8, p<0.001).
Souhrn: V souladu s očekáváními jsme potvrdili alteraci NFL i mitochondriálních enzymů u pacientů s FA, v plánu je ověřit změnu aktivity těchto enzymů po zahájení inovativních terapií. Do současné doby byla léčba FA pouze symptomatická, avšak s nástupem možnosti cílené léčby je nutné věnovat pacientům s progresivní ataxií zvýšenou pozornost, protože v ČR by mělo být celkem asi 200 pacientů s FA dle udávané incidence a frekvence heterozygotů, toto onemocnění je tedy výrazně poddiagnostikováno.
Vzhledem k novým možnostem léčby je nyní pro pacienty s FA zásadní se dostat do specializované centrové péče, aby byl zajištěn dlouhodobý management onemocnění i jeho komplikací.