Přesná etiologie deprese není známá. Je provázena nedostatkem neurotransmiterů v mozku: noradrenalinu, serotoninu a v menší míře dopaminu.
Léky, které obsah těchto neutransmiterů v mozku zvyšují, symptomy deprese zlepšují. Co přesně způsobuje pokles hladin neurotransmiterů se neví.
Na nedostatek neurotransmiterů navazuje kaskáda patofyziologických změn na úrovni nitrobuněčného metabolismu ? klesá hladina cyklického adenosin monofosfátu, dochází k redukci aktivity proteinkináz a dalších enzymů a v konečném důsledku dochází k inhibici genové exprese. Inhibice geonomu je příčinou redukce neuronální sítě.
Důsledkem těchto změn jsou metabolické i strukturální změny v některých oblastech mozku (hipokampus, amygdala, korové oblastí frontálního, parietálního a temporálního laloků).