Deficit fosfomanomutázy 2: klinická, biochemická a molekulárně-genetická charakteristika 22 pacientů diagnostikovaných v České republice
Abstrakt
Úvod: Deficit fosfomanomutázy 2 (PMM2-CDG) je nejčastějším typem poruch N-glykosylace s popsanými >900 pacienty. Onemocnění je autosomálně recesivně dědičné a biochemickou podstatou je porucha přeměny manóza-6-fosfátu na manóza-1-fosfát (M1P).
Onemocnění se projevuje encefalopatií, neuropatií, typickou dysmorfií, atrofií mozečku a koagulopatií. Práce prezentuje výsledky klinických, biochemických a molekulárních vyšetření pacientů diagnostikovaných v ČR.
Výsledky: Od roku 2002 bylo v ČR diagnostikováno 22 pacientů z 18 rodin. Dvě děti zemřely v kojeneckém v ěku.
Věk žijících 20 pacientů je v rozpětí 9 měsíců až 29 let (medián 14 let). U všech pacientů je přítomný hypotonický a mozečkový syndrom, strabismus, deformity skeletu, koagulopatie a mentální retardace, která je v pásmu od lehkého až po hluboké postižení.
U 94 % pacientů jsme prokázali atrofii mozečku. Typická dysmorfie (atypické rozložení tuku a vpáčení bradavek) byla zjištěna u 82 % dětí.
U 9 pacientů se projevila epilepsie a 3 pacienti prodělali iktu podobné příhody. Isoelektrická fokusace transferinu v séru prokázala u všech pacientů zvýšené zastoupení nízkosialovaných forem.
Diagnóza byla potvrzena enzymologicky detekcí snížené aktivity PMM2 v lymfocytech či fibroblastech a/nebo molekulárně-geneticky. V našem souboru pacientů bylo zastoupeno 10 mutací v genu PMM2, všichni pacienti jsou složení heterozygoti a 71 % mutovaných alel neslo jednu ze dvou prevalentních patogenních variant (c.422G>A, c.338C>T).
Závěr: S ohledem na odhadovanou incidenci PMM2-CDG 1:20 000 se jedná o onemocnění v ČR poddiagnostikované. PMM2-CDG patří do diferenciální diagnostiky všech dětí s atrofií mozečku, a to i bez přítomnosti charakteristických dysmorfických rysů.
V plánu je zařazení českých pacientů do prospektivní multicentrické mezinárodní studie hodnotící přirozený průběh onemocnění a eventuálně zařazení do klinické studie s novou experimentální léčebnou molekulou LipoM1P (manóza-1-fosfát inkorporovaná do liposomu).